吃美了?长胖了?后悔了?该吃吃该喝喝就是不长肉的减肥药is coming|奇点吃撑了

每逢佳节胖三斤,但这又能怪谁,还不是因为好吃的太多了。面对美食的诱惑,不吃,实在是“暴殄天物”,而选择吃的话,又会“一不小心”长胖。而长胖的可怕之处就在于,变胖容易变瘦难。

据说,减肥界流传着两种绝对科学有效的减肥秘籍——少吃和多动,然而当今能做到这两点的人,则是少之又少。奇点糕作为一只吃货,也一直在想能不能有一种办法,既能控制肥肉堆积,又不影响对美食的摄入。尤其是随着春节的到来,这种想法愈加强烈。

2018年年初,来自德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部(UTMB)的研究人员,还真的找到了这么一种神奇的抗肥胖药物,能够抑制脂肪堆积,而且不会抑制食欲。动物实验研究表明,这种药物通过增加脂肪细胞的代谢,选择性地收缩多余的脂肪,并且显着降低肥胖小鼠的体重和血液胆固醇水平,而不会影响食物摄入量[1]。

不让吃好吃的,还过什么年呐

必须要强调的是,奇点糕不厌其烦地叨叨“减肥”话题,真心不是嫌弃什么“美丑”的问题,而是因为肥胖这种疾病,真的真的会对健康造成严重的不良影响。

据统计,目前全世界已经有19亿人被列为超重,其中6亿肥胖患者。不仅如此,有充足的科学研究证实,脂肪过多是包括2型糖尿病、心血管疾病、炎症、中风、非酒精性脂肪肝以及癌症(如结直肠癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌)在内众多疾病的主要风险因素,全球每年至少有280万人的死亡可归咎于超重或肥胖[2]!

这么看来,大家能明白奇点糕苦口婆心讲减肥,真的是为他(wo)们的健康考虑了吧。

但正如前面所说,包括饮食和锻炼在内生活方式的改变,是最有助于逆转肥胖和改善慢性疾病的办法,但想要让大家做到这一点难度不是一般的大(要是能坚持做到这些改变,早干嘛去了。。)。那么除了节食和运动之外,有没有什么其它更容易实现的减肥方法吗?比如神奇小药丸之类的。

理论上,是存在肥胖症的药理学治疗方法的,比如通过药物抑制下丘脑的食欲,比如通过一些激素促进脂肪直接分解或抑制脂肪合成,但不幸的是,目前大多数批准上市的抗肥胖药物,仅具有适度的功效,甚至会产生严重的副作用(例如心血管风险、中枢神经系统效应),更不提朋友圈或某宝上的那些“三无”减肥神药了。

因此,寻找更有效的药物干预措施以改善甚至逆转肥胖及其合并症,已经成为科学研究的热门领域。这其中就不得不说烟酰胺-N-甲基转移酶(NNMT)。

NNMT是一种胞质酶,在调节细胞能量稳态方面发挥重要作用[3]。在肥胖和糖尿病小鼠的白色脂肪组织(WAT)中NNMT的表达被上调,而且在饮食诱导的肥胖小鼠中,白色脂肪组织中NNMT活性显着高于棕色脂肪组织、肝脏和肺部组织[4]。此外,NNMT反应产物1-甲基烟酰胺(1-MNA)的血浆水平与脂肪NNMT表达、个体体重指数(BMI)和腰围在临床上密切有关[5]。

更有趣的是有研究表明,减少小鼠脂肪NNMT的表达,即使饲喂高脂饮食也不会导致小鼠肥胖[6]。NNMT也就无疑成为了治疗肥胖和相关T2D的新型作用靶点。

按照本次研究论文通讯作者、UTMB副教授Stanley Watowich的说法,“随着脂肪细胞变得越来越大,它们开始过度表达一种蛋白质,这种蛋白质作为一种代谢抑制剂,会减缓脂肪细胞的新陈代谢,使得这些细胞更难燃烧积累的脂肪。”

但是有了靶点,只是完成了八字第一撇,总不能为了像做实验一样,动不动就把NNMT相关基因敲除了吧。真正万里长征的开始,就是寻找有效的NNMT小分子抑制剂。

基于靶点结构特征,研究人员通过设计并筛选出了三种选择性和膜渗透性NNMT抑制剂5-氨基-1MQ、7-氨基-1MQ和2,3-二氨基-1MQ。为了验证这些化合物的效果如何,研究人员在前脂肪细胞和脂肪细胞中使用5-氨基-IMQ(30μM浓度)处理,结果发现能够显着降低细胞内1-MNA的水平。

NNMT抑制剂对细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)补救途径和蛋氨酸循环代谢产物的影响

接下来,研究人员通过对小鼠进行高脂肪饮食喂养,直到他们都变成大胖子,然后接受药物或安慰剂治疗。在治疗10天后,研究人员发现,接受实际药物治疗的肥胖小鼠体重减轻了超过7%,白色脂肪组织的质量和细胞大小比安慰剂组下降了30%。

此外,药物治疗的小鼠中血液胆固醇降低至正常水平,类似于非肥胖小鼠。相反,安慰剂治疗的小鼠在整个研究过程中继续累积白色脂肪并增加体重(毕竟吃的是高脂饮食)。

关键是,在整个研究期间,药物治疗组和安慰剂组中的小鼠消耗相同量的食物,这一方面表明NNMT抑制剂没有影响到小鼠的食欲,另一方面表明小鼠吃胖之后又减肥成功,并不归功于节食。

NNMT抑制剂导致高脂饮食肥胖小鼠的体重减轻和脂肪组织减少(a,体重变化对比;b,摄食变化对比;c,脂肪组织变化对比)

UTMB生物化学和分子生物学研究科学家、论文第一作者Harshini Neelakantan表示[7]:“阻断脂肪细胞中NNMT的作用,提供了一种创新的特异性机制来增加细胞的新陈代谢,减少白色脂肪的沉积,从而从根本上治疗肥胖症和相关代谢疾病。这些最初的实验结果令人鼓舞,并支持这种新的更有效的对付代谢性疾病方法的进一步发展。”

说了这么多,奇点糕表示饭局赶紧接着约,毕竟唯良辰美景不可辜负,过年的美食都不吃更待何时。(可能有人要说了,这刚进行到小鼠实验的药,得等到猴年马月才能上市啊!奇点糕觉得我们不用着急,一方面急也没用,另一方面,对于这么挣钱的减肥药,药企比我们更着急上市。。)

参考资料:

[1]Neelakantan H, Vance V, Wetzel M D, et al. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice[J]. Biochemical pharmacology, 2018, 147: 141-152.

[2]http://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/

[3]Pissios P. Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2017.

[4]Rudolphi B, Zapp B, Kraus N A, et al. Body weight predicts Nicotinamide N-Methyltransferase activity in mouse fat[J]. Endocrine research, 2017: 1-9.

[5]Kannt A, Pfenninger A, Teichert L, et al. Association of nicotinamide-N-methyltransferase mRNA expression in human adipose tissue and the plasma concentration of its product, 1-methylnicotinamide, with insulin resistance[J]. Diabetologia, 2015, 58(4): 799-808.

[6]Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity[J]. Nature, 2014, 508(7495): 258-262.

[7] https://www.utmb.edu/newsroom/article11716.aspx

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