「资讯」瑞舒伐他汀20mg显着降低儿童纯合子型家族性高胆固醇血症的LDL-C

纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)发病率为1百万到3百万之一,在儿童期就表现为严重升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)。而大量关于治疗HoFH的研究多集中在成人,针对儿童的非常有限,尤其是对于12岁以下的儿童人群。即使最新的PCSK9类药物目前也只能用于12岁以上人群。 2017年8月在JACC上发表了第一个针对儿童HoFH的他汀治疗研究,首次证实了他汀治疗12岁以内儿童HoFH患者的有效性和安全性。 瑞舒伐他汀20mg也获得FDA批准,可用于7到17岁的儿童HoFH的治疗。

HYDRA研究设计为随机、双盲、12周,瑞舒伐他汀安慰剂交叉对照,然后瑞舒伐他汀开放随访12周。共纳入14名(最终13名完成试验)年龄在6~18岁(平均年龄的10.9岁)HoFH患者,被随机分入瑞舒伐他汀20mg/d组及安慰剂组。

瑞舒伐他汀治疗6周后患者LDL-C较安慰剂组显着降低,平均降幅为85.4mg/dl(22.3%)(P=0.005)(图1)。两组的不良事件发生少见,无严重不良事件 [1]。

图1 HYDRA研究主要结果

本文将对家族性高胆固醇血症(FH)的临床特征、他汀治疗的有效性和安全性进行简单介绍。

一、FH的临床特征

FH是一种常染色体单基因显性遗传性疾病。主要因基因突变导致体内低密度脂蛋白(LDL)代谢缺陷,继而出现LDL-C水平异常升高、外周组织黄色瘤、动脉粥样硬化等临床表现。根据显性遗传特点,FH的临床表型分为杂合子型FH(HeFH)和纯合子型FH(HoFH)。FH患者在儿童期即可出现高胆固醇血症,主要表现为LDL-C水平极度升高。如不治疗,HeFH患者在11~23岁便可出现冠脉钙化,而大多数HoFH患者在20岁前就已发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。与HeFH相比,HoFH临床表现类似,但起病更早、进展更快、血脂水平更高、危害更大。对儿童FH患者进行早期干预可以减缓动脉粥样硬化的进展,降低心血管疾病的发病率。目前对于HeFH患儿一般推荐从8岁就考虑开始使用他汀类药物治疗,且严格执行以达到延迟心血管不良事件的发病时间。由于HoFH患者多于幼童时期就发生严重心血管疾病,且危害更为严重,所以目前认为在发现后就应尽早治疗,一般不迟于7岁。

二、FH患者的早期降脂治疗

FH管理的目标是早期预防动脉粥样硬化、全面控制高胆固醇血症。主要手段包括改善饮食和生活方式,应用降脂药物。治疗性生活方式改变包括限制饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、适当摄入植物甾醇或甾烷醇酯以及可溶性纤维;戒烟及限制饮酒等。但对于大多数FH患者来说,生活方式管理并不能使LDL-C达到预期的水平。因此,FH患者应尽早给予相应的降脂治疗。

(一)他汀类药物是治疗儿童FH的首选药物

2014年7月,欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)发布了最新的纯合子家族性高胆固醇血症治疗指南,推荐LDL-C治疗目标成人为<100mg/dL,儿童为130mg/dL,若伴有临床心血管疾病为70mg/dL。推荐的治疗包括生活方式改变、他汀类药物(高强度可耐受剂量他汀为起始治疗)和脂蛋白置换,应尽早开始治疗[2]。2016年5月,国际动脉粥样硬化学会(IAS)严重家族性高胆固醇血症小组发布的关于严重家族性高胆固醇血症的定义和临床管理意义的共识声明中,同样推荐家族性高胆固醇血症患者,一旦诊断应接受最大耐受剂量的高强度他汀类药物治疗[3]。

他汀类药物是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,可通过减少HMG-CoA还原酶转化成甲羟戊酸这一限速反应来限制胆固醇的合成。他汀类药物可有效降低胆固醇水平, 延缓和逆转动脉粥样硬化。其临床获益主要通过治疗后LDL-C的降幅,,降低冠心病的发生率及病死率及其他动脉粥样硬化性疾病的发生风险。

(二)他汀类药物治疗FH的疗效

1.他汀类药物可有效降低胆固醇水平

2009年的PLUTO研究证实了他汀对儿童及青少年HeFH患者的有效性和安全性。该研究是一项随机、安慰剂对照研究,共入选177例10~17岁患者,并随机分入瑞舒伐他汀5mg/d组(n=42)、10mg/d组(n=44)、20mg/d组(n=44)及安慰剂组(n=46)。在12周的随访期间,安慰剂组、瑞舒伐他汀5mg/d组、10mg/d组、20mg/d组的LDL-C水平较基线分别降低1%、38%、45%和50%,差异具有统计学意义(图2)。在安全性终点方面各组无显着差异。结果提示,瑞舒伐他汀可显着降低10~17岁青少年HeFH患者的LDL-C水平,且安全性良好。

图2 PLUTO研究主要结果

2.有效减少FH患者的CAD和死亡风险

2016年发表于JACC的一项研究评估了他汀治疗降低HeFH患者的CAD和死亡风险的疗效。研究纳入1994-2013年间基线无CAD的1559名成年HeFH患者。患者经荷兰DLCN标准而诊断。他汀治疗的患者中(n=1041)共发生89例CAD事件,17人在11674人年的随访过程中死亡;从未使用他汀治疗的患者(n=518)共发生89例CAD事件,17人在4892人年的随访过程中死亡。采用逆处理概率加权法(IPTW)处理后显示,他汀治疗可使HeFH患者的CAD和死亡风险下降44%(HR 0.56,95%CI 0.33-0.96,P<0.001)[4]。

(三)他汀类药物治疗儿童FH患者的安全性

FH患儿一旦开始接受他汀治疗,常需终身服用,他汀类药物是否影响儿童的正常生长发育或带来其他严重不良反应,成为临床医生的重要关注点。

CHARON研究对纳入的197例FH患儿平均随访24个月,结果显示,11例(6%)患儿出现间歇性肌痛,但未因此中断瑞舒伐他汀治疗,9例患儿(5%)出现严重不良反应,但后证实与接受瑞舒伐他汀治疗无关。所有患儿的肝功能指标未发现异常,且生长发育指标都在正常范围内[5]。

综上所述,他汀作为儿童FH的一线治疗用药,疗效明确,安全性良好。但在FH的诊断和治疗方面,我国与欧美国家尚存在差距,诊断及治疗率都还很低,临床应重视FH的早期筛查、规范治疗及长期管理。

参考文献

[1]Stein EA, Dann EJ, Wiegman A et al.Efficacy ofRosuvastatin in Children With Homozygous Familial Hypercholesterolemia andAssociation With Underlying Genetic Mutations.J Am CollCardio,l2017;70:1162-1170.

[2]Marina Cuchel, Eric Bruckert, Henry N. et al.GinsbergHomozygous familial hypercholesterolaemia: newinsights and guidance for clinicians to improvedetection and clinical management. A positionpaper from the Consensus Panel on FamilialHypercholesterolaemia of the EuropeanAtherosclerosis Society.Eur Heart J .July 22 2014.doi:10.1093/eurheartj/ehu274

[3]Raul D Santos, Samuel S Gidding, Robert A Hegele, et al.Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel.The Lancet Diabetes & Endocrinology, online 27 May 2016, doi:10.1016/S2213-8587(16)30041-9

[4]Joost Besseling,G. Kees Hovingh,Roeland Huijgen,et al.Statins in Familial Hypercholesterolemia,JACC,2016.7.12

[5]Braamskamp MJ, Langslet G, McCrindle BW, et al. Efficacyand safety of rosuvastatin therapy in children and adolescentswith familial hypercholesterolemia: results from the CHARON study [J]. J Clin Lipidol, 2015, 9(6): 741-750.

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编辑 岑聪┆美编 柴明霞┆制版 刘倩

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