「2016年度回顾」李勇:临床血脂研究进展(上)

2016年国际临床血脂与ASCVD研究领域精彩纷呈,发表了多项重大临床研究结果和重要临床管理指南,对预防和治疗ASCVD提供了极其重要的证据,并为未来进一步研究提供了重要线索。在此先简要复习几项对临床实践可能产生重大影响的研究及其结果。

一、他汀类药物——降脂基石获益本

降低LDL-C依然是抗动脉粥样硬化治疗的关键策略。他汀临床试验表明,降脂治疗后,LDL-C水平越低,动脉粥样硬化病灶的进展延缓或逆转、心血管获益越显着。JUPITOR研究和SUTURN研究证实,瑞舒伐他汀20~40 mg能够显着降低ASCVD风险,有效逆转冠状动脉粥样硬化病灶进展。

1.YELLOW-II研究:他汀提高人体细胞胆固醇溢出能力

YELLOW-II研究探讨他汀降胆固醇治疗改善心血管预后的机制。结果显示,瑞舒伐他汀40 mg治疗8~12周后,外周血单核细胞胆固醇溢出能力显着增强,冠状动脉粥样硬化斑块的最薄纤维帽厚度明显增加,薄纤维帽斑块的比例由20%降低至7.1%。多因素分析显示,斑块纤维帽厚度的变化与胆固醇溢出能力独立相关。

转录组学变化提示,治疗后有关胆固醇合成(SQLE)、脂肪酸去饱和调控(FADS1)、细胞胆固醇摄取(LDLR)、胆固醇溢出(ABCA1、ABCG1)及炎症(DHCR24)的基因表达可能发挥关键作用。YELLOW-II研究表明,大剂量瑞舒伐他汀短期治疗即可显着提高人体细胞胆固醇溢出能力,改善冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性。

2.STICS研究:他汀不改善心脏手术预后

STICS研究作为来自我国心脏手术患者人群的单中心随机分组、安慰剂对照试验,共纳入1922例拟行冠脉旁路移植术和/或主动脉瓣置换术且无严重二尖瓣病变或肾功能障碍的择期心脏手术患者。术前8天至术后5天服用瑞舒伐他汀20 mg/d后,与安慰剂组相比,瑞舒伐他汀治疗组的LDL-C显着降低27.7 mg/dL(-35.8%),高敏C反应蛋白显着降低6.3 mg/L(-11%)。

而主要考察的转归终点,术后心房颤动发生率无明显差异(20.5% vs. 21.1%,P=0.72),血cTnI的曲线下面积相似(100 vs. 102 ng*h/L,P=0.80),次要终点(包括cTnI和NTproBNP)在两组间无明显差异。他汀组围术期基线肾损伤有所增加(24.7% vs. 19.3%,P=0.005)。

STICS研究结果表明,他汀不是万灵丹。即使是高强度他汀治疗,1~2周的短期治疗并不能为极高危患者带来临床上显着的心血管获益;而且,企望大剂量他汀降脂的多效性(如抗炎作用)显着改善极高危患者的临床转归,可能是非常难以实现的美好幻想。STICS研究结果再次反证了ASCVD的胆固醇理论,他汀治疗的临床获益来自于胆固醇显着降低后的动脉粥样硬化斑块稳定或逆转,而不是降脂外效应。

二、PCSK9抑制剂——各有悲喜新芽嫩

1. GLAGOV研究:PCSK9抑制剂有效逆转粥样硬化斑块

IMPROVE-IT研究表明,非他汀类降脂药物进一步显着降低LDL-C至1.4 mmol/L,能进一步显着降低ASCVD风险。PCSK9抑制剂是迄今为止降LDL-C作用最强的药物,多项随机双盲对照短期(3月)降LDL-C疗效评价研究证实,对杂合子FH、他汀不能耐受或最大耐受剂量他汀治疗仍不能降脂达标的患者,PCSK9抑制剂均能降低LDL-C水平达50%~70%,同时显着降低TC及Lp(a)水平。

REVERSAL研究、ASTEROID研究、PRECISE-IVUS研究以及SUTURN研究等多项他汀或他汀+依折麦布降脂治疗研究均显示,LDL-C水平降低越多,斑块体积增长速率减慢越明显,甚至停滞或缩小(逆转)。他汀治疗基础上PCSK9抑制剂的降LDL-C作用更强。然而,尚无研究明确他汀+PCSK9抑制剂与单用他汀治疗对冠状动脉粥样硬化进展的影响是否存在差异。

GLAGOV研究是一项多中心、双盲、随机对照临床试验,纳入968例症状性冠心病患者,采用冠状动脉腔内超声检测冠脉动脉粥样硬化病灶的结构,受试者在他汀基础上随机接受Evolocumab(皮下注射,每月1次)或安慰剂治疗。最终846例患者完成随访。主要终点是治疗78周后相对基线的斑块体积百分比(PAV)变化,次要终点包括斑块总体积(TAV)变化、斑块逆转的患者百分比。

结果显示,治疗78周后,与安慰剂组相比,Evolocumab组平均LDL-C水平降低了56.4 mg/dL,降幅60.6%(93.0 vs. 36.6 mg/dL,P<0.001)。Evolocumab组PAV减小0.95%,安慰剂组略增0.05%,二组间PAV相差1.0%(P<0.001)。Evolocumab组TAV缩小5.8 mm3,安慰剂组缩小0.9 mm3,两组相差4.9 mm3(P<0.001)。Evolocumab组中64.3%的患者显示出斑块逆转,而安慰剂组仅为47.3%。

进一步亚组分析显示,基线LDL-C<70 mg/dL的患者中,与安慰剂组相比,Evolocumab组达到的平均LDL-C水平更低(70.6 vs. 24.0 mg/dL),PAV缩小更明显(-0.35 vs. -1.97%),斑块逆转比例更高(48.0% vs. 81.2%)。安全性方面,并未发现降脂治疗的主要安全性隐患,如新发糖尿病、肌痛或神经认知等不良反应在Evolocumab组明显增多。

GLAGOV研究进一步让临床医师对强化降脂治疗增强了信心。即使在有效他汀治疗的基础上,使用PCSK9抑制剂将LDL-C降到更低水平(1.0 mmol/L左右),可获得更多冠心病患者冠脉粥样硬化病灶的稳定和逆转。长期维持较低LDL-C水平,有可能获得更大幅度的心血管转归获益。尤其是对已经明确存在ASCVD的极高危患者,严格血脂管理,使更多患者LDL-C降低至<1.8 mmol/L(甚至<1.4 mmol/L),才能有效降低总体ASCVD风险。然而,GLAGOV研究受试者人数不足够多,治疗随访时间不到两年,因此对PCSK9抑制剂长期治疗的心血管保护疗效及安全性,尚需等待大规模随机对照心血管临床转归终点试验FOURIER研究加以确认。

2. FOURIER研究:得出阳性结果

2017年2月初,Amgen公司宣布,在稳定性ASCVD患者中完成的FOURIER研究提前终止。其初步结果显示,在69.2%的患者服用高强度他汀治疗基础上,Evolocumab可显着减少主要转归终点事件(心血管死亡+心肌梗死+脑卒中+因不稳定心绞痛或血运重建住院)、次要终点事件(心血管死亡+心肌梗死+脑卒中),并且安全性良好。

在FOURIER研究中关于降脂治疗与认知功能变化的EBBINGHAUS试验结果显示,Evolocumab对认知功能的影响并不劣于安慰剂。FOURIER研究的详细结果将在一个月后的ACC大会上发布。

3.辉瑞PCSK9抑制剂终止研发

2016年11月1日辉瑞公司宣布了一个令人意外的消息:终止所有正在或将进行的评价PCSK9抑制剂Bococizumab的临床研究。实际上,在数月前的2016年5月,Bococizumab的SPIRE系列研究(SPIRE-SI、SPIRE-AI、SPIRE-HR、SPIRE-FH、SPIRE-LDL、SPIRE-LL)中,所有6项评价Bocozizumab治疗12周降低胆固醇作用的3期临床研究全部获得成功,达到了设计的预期效果,同时安全性良好。辉瑞公司信心满满地表示,将继续投入长期心血管保护的SPIRE-1和SPIRE-2心血管临床转归临床试验研究。

然而,并非所有PCSK9抑制剂都是相同的。当辉瑞公司全面回顾核查已经完成的评价降脂疗效的6项短期临床试验后,根据新获取的临床资料发现,与PCSK9抑制剂同类的其他药物相比,Bococizumab降低LDL-C的作用随治疗时间延长而出乎意料地显着减弱,同时伴随着更高水平的免疫原性以及注射部位反应。

纵观降胆固醇药物的临床治疗反应,绝大多数药物降低LDL-C的幅度均随着治疗时间延长而略有减弱,这是人体天然存在的稳态机制调控的结果。通常降脂药物的最大疗效在启动治疗后的1~3个月出现,3~6个月期间LDL-C降幅会略微缩小。但是,在降脂药物治疗6个月以后,基本上能长期保持绝大部分的降脂疗效。Bococizumab降脂治疗临床资料中显示的,降低LDL-C作用随治疗时间延长而出乎意料地显着减弱,同时伴随着更高水平的免疫原性,提示Bococizumab这种单克隆抗体存在严重缺陷,而非PCSK9抑制剂类药物的共同特性。实际上,Bococizumab的免疫原性过高与其降脂疗效迅速降低直接相关。因为更高的免疫原性可能更快更显着地诱导受试者体内产生针对Bococizumab的抗体,从而中和Bococizumab,大大削弱其与血浆中PCSK9结合的效能。

SPIRE-1和SPIRE-2研究的终止,提示制备单抗类大分子药物时,特别重要的问题就是单抗分子的免疫原性和抗体活性之间的优化与平衡。理想的追求是筛选到免疫原性越低而抗体活性越高的单抗。

4. ORION-1试验:Inclisran前景良好

PCSK9单抗类药物已经有获得成功的先例,但是免疫原性反应的潜在风险和每月注射1~2次的不便,依然可能影响患者长期治疗的依从性。采用RNA干扰的原理降低体内PCSK9的表达,从而降低LDL-C水平。Inclisran是21-23双链寡核苷酸,能促进PCSK9的mRNA降解,从而显着减少肝脏PCSK9的合成。

ORION-1是一项3期临床试验,采用随机双盲、安慰剂对照设计,考察Inclisran治疗高胆固醇血症患者的降脂疗效。每3个月皮下注射Inclisran 100 mg、200 mg、300 mg及500 mg。随访6个月的初步研究结果显示,治疗6月后,与安慰剂相比,血浆PCSK9水平降低50%~75%,LDL-C降低30%~60%。Inclisran 300 mg的疗效与500 mg相似,安全性与安慰剂相当。ORION-1研究的初步结果显示Inclisran具有进一步研发的前景。

三、ApoA-I——柳暗已久盼花明

基础研究显示,HDL参与胆固醇逆转运,将外周血管壁组织中的胆固醇转运给肝脏进行分解代谢,可延缓甚至逆转动脉粥样硬化斑块进展,此外HDL还有抗炎、抗氧化、抗血栓形成和稳定内皮功能的作用。流行病学资料表明,HDL具有抗动脉粥样硬化作用。多个流行病学研究均表明,低HDL-C水平是冠心病的强独立预测因素。目前认为HDL及ApoA通过提高胆固醇溢出能力而实现其抗动脉粥样硬化作用。

1. MILANO-PILOT研究:调控HDL的处理可能没有临床价值

早先采用HDL模拟物ApoA-IMILANO(ETC-216)静脉输注后,血管内超声(IVUS)观察到动脉粥样硬化斑块的逆转。改进工艺后的新产品ApoA-IMILANO(MDCO-216)的耐受性和胆固醇溢出能力明显提高。

MILANO-PILOT研究采用随机分组、安慰剂对照设计,在120例接受最大耐受剂量他汀治疗的急性冠脉综合征(ACS)患者中,输注ApoA-IMILANO(MDCO-216)20 mg/kg每周一次。治疗5周前后IVUS测定冠脉粥样硬化病灶的变化显示,与安慰剂相比,ApoA-IMILANO(MDCO-216)组LDL-C水平降幅相似,同时,不出所料,HDL-C和ApoA水平显着降低(+8.0% vs. -7.8%,+5.6% vs. -5.3%,P均<0.001),而主要终点,冠脉粥样硬化病灶体积的变化,两组间相似。

MILANO-PILOT研究提示,在获得强化降脂治疗基础上,外源性ApoA-I模拟物不能对病变冠脉血管提供有益影响,没有进一步研发的前景。同时提示强化降脂治疗基础上,调控HDL的处理可能没有临床价值。

2. AEGIS-I研究:重组人体ApoA-I制剂显着升高ApoA-I、HDL-C

但是,人们依然不放弃对HDL的梦想。CSL112是一种来自血浆的重组人体ApoA-I制剂,在健康人体内的研究显示,CSL112能够使前β1-HDL升高达50%,持续增加胆固醇溢出,可能获得迅速降低冠脉斑块中的胆固醇脂质成分,使得ACS患者的罪犯病灶斑块由不稳定变为稳定。

AEGIS-I研究是一项随机双盲、安慰剂对照2b期临床试验,纳入1258例急性心肌梗死患者,考察CSL112每周一次输注2 g或6 g共4周对患者安全性(尤其是肝肾功能)的影响。非劣效性检验分析结果显示,小剂量或大剂量CSL112输注4次,对肝肾功能的影响均与安慰剂相似。

CSL112显着升高ApoA-I(29%~109%)、HDL-C(9%~27%),并且总胆固醇溢出能力提高87%~145%,ABCA1依赖的胆固醇溢出能力提高267%~330%。在研究随访的1年内,主要不良血管事件(心血管死亡+心肌梗死+脑卒中)在三组间无明显差异。

与MDCO-216相似,CSL112安全性良好。然而,研究并未显示出对ACS患者的血管病灶有益,因此,CSL112在急性冠脉疾病早期使用是否有益,尚不足以对其心血管保护效果乐观,更需严谨设计和实施的多中心随机双盲研究加以评价。

专家简介

李勇教授,主任医师,现任复旦大学附属华山医院心内科副主任,华山医院心血管研究室主任。兼任中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟常务理事,FESC。长期致力于心血管药物临床评价,中药与缺血心肌组织血管新生,心血管疾病临床及药物流行病学研究。参与或主持完成多项国产和进口新药的临床研究以及国际多中心临床试验,如VALUE、HEEAL研究等。已发表学术论文100余篇,是《中华高血压杂志》、《临床心血管病杂志》、《国际心血管病杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华老年医学杂志》、《中华内科杂志》等医学期刊的编委或审稿人。

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编辑 王雪萍┆美编 柴明霞┆制版 崔凤娟

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