阿帕替尼应用于标准多模式治疗失败进展期骨肉瘤

作者:田聪 上海市第六人民医院东院 肿瘤内科

来源:肿瘤资讯

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Abstract11520: 阿帕替尼应用于标准多模式治疗失败进展期骨肉瘤:一项开放性II期临床试验

背景:抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂已证实能够在延长标准多模式治疗失败的晚期骨肉瘤患者无进展生存期显示出可观的作用。甲磺酸阿帕替尼是一种抗血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。本研究旨在评估阿帕替尼对于标准治疗进展后局部晚期或多发性转移的高级别骨肉瘤患者的疗效。

方法:这项非随机II期临床试验在北京大学人民医院进行。试验招募年龄大于16岁,且经标准治疗(甲氨蝶呤、顺铂、多柔吡星和异环磷醯胺)后复发或不可切除的骨肉瘤患者。受试者根据体表面积每天接受750毫克或500毫克的阿帕替尼直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点指标是肿瘤客观缓解率(根据实体瘤疗效评价标准RECIST

1.1,完全缓解+部分缓解率至少达3个月)和无进展生存期至少达4个月。所有的分析均为意向性治疗。

结果: 在2016年3月17日至2017年6月9日之间共纳入37名受试者。在最终随访时,肿瘤客观缓解率(完全缓解+部分缓解率至少三个月)为56.76%(21/37)。4个月无进展生存率为52%(95% 可信区间32%–68%)。然而,24.32%(9/37)的患者无进展生存期达6个月。中位无进展生存期和总生存期分别为4.44 (95%

可信区间3.12–7.08)个月和8.77(95%可信区间

6.73–16.70)个月。总共有67.57%(25/37例)的患者因毒副作用导致剂量减少或中断试验。最常见的3-4级不良反应为气胸5例(13.51%),伤口癒合不良4例(10.81%),腹部痉挛3例(8.11%),低钾血症2例(5.41%),胆红素升高、蛋白尿、高甘油三酯血症、手足皮肤反应和贫血各1例(2.70%),在试验期间没有出现其他严重的不良事件,亦无治疗相关性死亡。

结论:阿帕替尼是治疗进展期骨肉瘤患者的敏感药物,对于化疗失败后进展期骨肉瘤患者有较高的疗效,相比其他酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)有近乎相同的持续缓解时间。

临床试验信息:NCT02711007

点评:

骨肉瘤是临床常见的原发性恶性骨肿瘤,好发于青少年,恶性程度高,转移发生较早。随着新辅助化疗、保肢手术、免疫、分子靶向治疗、基因等综合治疗的发展,骨肉瘤患者的5年总生存率得到了较大的提高,由20%(20世纪70年代)提高到了60%-80%[1]。但是近20年来,尽管国际各大研究机构进行了大量的努力,但骨肉瘤生存率依旧停滞不前,尤其是对于不能手术切除或复发转移的患者目前预后极差,亟需有新的治疗方法以改善患者预后,克服骨肉瘤治疗的瓶颈。

肿瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是目前已知的作用最强的促血管生成因子之一,VEGF特异性作用于血管内皮细胞,通过促进内皮细胞增殖、增加血管通透性,以诱导肿瘤血管生成,在肿瘤的发生发展中起关键作用,VEGF及其受体(VEGFR)是抗血管生存治疗中重要的靶向治疗目标[2]。Holzer

G等研究发现,VEGF/VEGFR在骨肉瘤的复发和转移起到很大的促进作用[3]。

VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2、NRP1,能促进细胞增殖、生长、黏附、迁移和毛细血管的形成。VEGFR-2是VEGF在内皮细胞上的主要受体[2]。阿帕替尼(商品名:艾坦)[4]为我国首个自主研发的一种新型口服抗血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够选择性抑制VEGFR 的药物,阻止VEGF

作用于VEGFR,抑制肿瘤组织内部新生血管的形成,切断肿瘤生长的营养供应,从而达到抑制肿瘤生长的目的,其生物利用度高,安全性及耐受性良好。2014年上市获批用于治疗晚期胃癌,随后大批肺癌[5]、乳腺癌[6]、肝癌[7]、肉瘤[8]等多种恶性肿瘤均开展了II/III期临床试验,已在多项研究中展现出疗效和生存获益。

Liu

K等[9]学者发现阿帕替尼能在体内和体外抑制骨肉瘤的生长,阿帕替尼可以直接抑制凋亡基因Bcl-2的表达,灭活由VEGFR2介导的信号转导与转录激活因子(STAT3),进而起到抗肿瘤效果。Abstract11520该研究虽然样本量不大,但也给骨肉瘤患者带来新的曙光。本临床试验招募经标准治疗(甲氨蝶呤、顺铂、多柔吡星和异环磷醯胺)后复发或不可切除的骨肉瘤患者,直至最终随访,肿瘤客观缓解率为56.76%(21/37),24.32%(9/37)的患者无进展生存期达6个月,中位无进展生存期和总生存期分别为4.44(95%

CI 3.12–7.08)个月,8.77(95% CI 6.73–16.70)个月。这个结果对于骨肉瘤领域而言意味着非常大的治疗进展。

骨肉瘤分子生物靶向治疗研究取得一定进展,但目前大多数仅限于实验阶段,与临床应用尚有相当长的过渡期。随着新的抗肿瘤血管生长治疗、肿瘤靶向治疗及肿瘤耐药问题的解决,将为骨肉瘤的治疗提供新的、更为有效的综合治疗方法,也将为治疗骨肉瘤疗效的突破带来新的希望。

附摘要原文:

Apatinib for advanced osteosarcoma after failure of standard multimodal therapy: An open label phase 2 clinical trial.

Abstract No: 11520

Background: Anti-angiogenesis Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been proved to show promising effects on prolonging progression-free survival (PFS) for advanced steosarcoma after failure of

standard multimodal Therapy. Methylsulfonic apatinib is one of those TKIs which specifically inhibits VEGFR-2. We aimed to assess the activity of apatinib in patients with locally advanced or

multiple metastatic high-grade osteosarcoma progressing after standard treatment. Methods:This non-randomised phase 2 trial was done in Peking University People’s Hospital. We enrolled participants

(≥16 years) with relapsed or unresectable osteosarcoma progressing after standard treatment (methotrexate, cisplatin, doxorubicin, and ifosfamide). Participants received 750 mg or 500mg apatinib

according to body surface area (BSA) once daily until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was objective response rate (CR+PR at least 3 months according to RECIST 1.1)

and PFS at 4 months. All analyses were intention-to-treat. Results: 37 participant were enrolled between March 17th, 2016 and June 9th, 2017. Until final follow-up, the objective response rate (CR+PR

at least 3 m) was 56.76% (21/37). And the 4-m PFS rate was 52% (95% CI 32%–68%). However 9/37 (24.32%) patients was progression free at 6 months. Median PFS and OS were 4.44 (95% CI 3.12–7.08) and

8.77 (95% CI 6.73–16.70) months, respectively. Toxic effects led to dose reductions, or interruptions in a total of 25/37 (67.57%) patients. The most common grade 3–4 adverse events were pneumothorax

in 5 (13.51%) patients, wound dehiscence in 4 (10.81%), abdominal cramps in 3 (8.11%), hypokalemia in 2 (5.41%) and bilirubin increase, proteinuria, hypertriglyceridaemia, hand–foot skin reaction and

anemia each in one (2.70%). No other serious adverse events were reported during the trial. There were no treatment-related deaths. Conclusions: Apatinib was a sensitive drug for advanced

osteosarcoma with high response rate after failure of chemotherapy, with almost the same duration of response comparing to other TKIs. Clinical trial information: NCT02711007

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参考文献

[1] Moore DD, Luu HH. Osteosarcoma. Cancer Treat Res. 2014;162:65-92.

[2] Xie L, Ji T, Guo W.Anti-angiogenesis target therapy for advanced osteosarcoma(Review).Oncol Rep.2017;38(2):625-636.

[3] Holzer G, Hamilton G, Angelberger P, et al. Imaging of highly malignant osteosarcoma with iodine-123-vascular endothelial growth factor. Oncology. 2012; 83(1):45-49.

[4] Zhang H. Apatinib for molecular targeted therapy in tumor. Drug Des Devel Ther. 2015;13;9:6075-6081.

[5] Zhang L, SHI M, Huang C, et al. A phase II, multicenter, placebo-controlled trial of apatinib in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after two previous

treatment regimens. Paper presented at: ASCO Annual Meeting Proceedings 2012.

[6] Hu X, Cao J, Hu W, et al. Multicenter phase II study of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer. BMC Cancer.2014;14:820.

[7] Qin S. Apatinib in chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase II randomized, openlabel trial. Journal of Clinical Oncology.2014;32:4019.

[8] Ji G, Hong L, Yang P. Successful treatment of advanced malignant fibrous histiocytoma of the right forearm with apatinib: a case report. Onco Targets Ther.2016;9:643–647.

[9]Liu K, Ren T, Huang Y,et al. Apatinib promotes autophagy and apoptosis

through VEGFR2/STAT3/BCL-2 signaling in osteosarcoma. Cell Death Dis. 2017;8:e3015.

责任编辑:肿瘤资讯小助手2

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