晚期骨肉瘤的新武器:更多验证,更多期待

作者:欧阳正晓 中南大学湘雅二医院 骨科

来源:肿瘤资讯

第二届「35 under

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Abstract No:11520 Poster Board Number: Poster Discussion Session (Board #265) 阿帕替尼治疗标准多模式治疗失败后的晚期骨肉瘤:一项前瞻性开放Ⅱ期临床试验。

背景: 抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂( TKIs )已被证明在标准多模式治疗失败后,对晚期骨肉瘤延长无进展生存期( PFS )有很好的效果。甲磺酸阿帕替尼是特异性抑制VEGFR – 2的TKIs之一。我们旨在评估在标准治疗后局部晚期或多发转移的高级骨肉瘤患者中阿帕替尼的活性。

方法: 这项非随机Ⅱ期临床试验在北京大学人民医院进行。我们招募了患者(≥16岁),他们在标准治疗(甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素和异环磷醯胺)后复发或不可切除的骨肉瘤患者。患者根据身体表面积( BSA )每天服用750毫克或500毫克的阿帕替尼,直到疾病进展或不可耐受的毒副反应。主要终点是客观反应率(根据RECIST 1.1,CR +

PR至少3个月)和4个月时的PFS。所有的分析都是自愿治疗的。

结果: 2016年3月17日至2017年6月9日,37名患者接受治疗。直到最终随访,客观反应率( CR + PR至少3m )为56.76 % ( 21 / 37 )。4 – m PFS率为52 % ( 95 %可信区间32 %–68 % ),9 / 37 ( 24.32 % )的患者6个月无进展。中位PFS和OS分别为4.44 ( 95 %可信区间3.12

– 7.08 )和8.77 ( 95 %可信区间6.73 – 16.70 )个月。毒副反应导致25 / 37 ( 67.57 % )患者的剂量减少或中断。最常见的3 – 4级不良事件是气胸5例( 13.51 % ),伤口裂开4例( 10.81 % ),腹部痉挛3例( 8.11 % ),低钾血症2例( 5.41 % ),胆红素升高,蛋白尿,高甘油三酯血症,手足皮肤反应和贫血各1例( 2.70 %

)。研究期间没有其他严重的不良事件,无治疗相关的死亡。

结论: 阿帕替尼是治疗晚期骨肉瘤的有效药物,化疗失败后仍有很高的反应率,与其他TKIs相比,疗效相当。

点评:

该研究是一项非随机开放性Ⅱ期临床研究,评价了37名经标准治疗后复发或不可切除的晚期骨肉瘤患者的临床疗效,整体PFS和OS都有不错临床获益,但样本量不是很大,期待大样本量研究数据。

Q1 骨肉瘤患者为什么能从阿帕替尼中获益?

肿瘤的生长和转移过程中,肿瘤新生血管的形成至关重要。新的血管生成同样是骨肉瘤生长、侵袭和转移的基础1。新生血管的形成主要通过血管生长因子和血管生长抑制因子调控,其中生长因子包括表皮生长因子(EGF),血管内皮生长因子(VEGF)和血小板源性生长因子(PDGF)等20余种,其中VEGF及其信号通路在肿瘤血管生成的起到重要的作用2。研究发现,VEGF/VEGFR的表达水平与骨肉瘤患者的预后和肺转移密切相关3。Chen等人对12项已报导的研究进行meta分析发现,与VEGF低表达或阴性患者相比,VEGF高表达的骨肉瘤患者无病生存时间(DFS)和OS明显更短,提示VEGF高表达可能是骨肉瘤患者不良预后的生物标准4。甲磺酸阿帕替尼片是由江苏恆瑞医药股份有限公司股份有限公司投资研制,拥有自主智慧财产权的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼作为一个新的口服小分子酪氨酸蛋白酶抑制剂在很低的浓度即能有效抑制VEGFR,较高浓度还能抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)、c-Kit及c-Src等激酶5。阿帕替尼的作用部位是蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点。药效学研究表明阿帕替尼可抑制VEGFR酪氨酸激酶活性,阻断VEGF结合后的信号传导,导致血管生成抑制6。

Q2 抗血管生成药物在骨肉瘤的治疗探索?

索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,其主要靶点有VEGFR、PDGFR、c-kit、Flt3、CSF-1。针对晚期难治性骨肉瘤的抗血管生成研究,索拉菲尼首先取得了突破性的结果,单药治疗标准化疗失败的晚期高级不可切除骨肉瘤,ORR为10%,4个月PFS达到46%

7。索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司虽然进一步延长PFS,但并没有提高患者的客观缓解率。此外,其他靶向抗血管生成抗肿瘤药在晚期骨肉瘤做了不同的探索,但大部分靶向抗血管生成TKI仅能使少数患者肿瘤稳定,不能缩小肿瘤体积。瑞戈非尼8、西地尼布9、帕唑帕尼10、贝伐珠单抗11等均进行了小样本(2-6例)的探索性研究,均没有取得显着的疗效。郭卫等进行了阿帕替尼在骨肉瘤的基础研究,研究证明阿帕替尼可抑制骨肉瘤细胞的生长12。杨武威等13回顾性分析了接受初始阿帕替尼治疗的31例骨与软组织肉瘤,客观有效率33.3

%,临床有效率75.0 %。本研究的研究结果显示客观反应率( CR + PR至少3m )为56.76 % ( 21 / 37 )。4 – m PFS率为52 % ( 95 %可信区间32 %–68 % ),中位数PFS和OS分别为4.44 ( 95 %可信区间3.12 – 7.08 )和8.77 ( 95 %可信区间6.73 – 16.70

)个月,PFS和OS都有不错的临床获益,期待未来更大样本量和多中心的研究,攻克晚期骨肉瘤治疗的瓶颈,为骨肉瘤患者带来新的曙光。

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