科学家们发现了乳腺癌和卵巢癌的耐药机制

有一种非常复杂的方法可以治疗一些乳腺癌和卵巢癌——一种叫做PARP抑制剂的药物,其目的是利用某些突变的肿瘤的缺陷,使其变得尤其致命。然而,这种有针对性的癌症治疗方法有时会失败,科学家们一直在焦急地寻找原因。

现在,洛克菲勒大学的研究提供了对这种抗药性背后的生物学的洞察力以及对抗它的新希望。Titia de Lange实验室的科学家和他们的同事已经发现了一些分子手段,通过这些手段,由BRCA1基因错误引起的一些癌症可以通过定制杀死它们的药物逃避治疗。

7月18日在自然界描述,他们的工作挑战了先前关于这些PARP抑制剂成功或未能帮助患者的机制的假设。

「这是对我们对BRCA1癌症这种治疗形式的基础机制的理解的完全转变,」Leon Hess教授de Lange说。

他们的发现有助于解释为什么某些癌症会对PARP抑制剂产生反应,而其他癌症却没有 – 这种洞察力最终可用于帮助改善患者的治疗方法。

缺陷和机会

专家预测,今年将诊断出约288,000例乳腺癌和卵巢癌新病例。这些癌症的很大一部分是由人类基因组中两种最臭名昭着的成分中的有害错误引起的:称为BRCA1和BRCA2的基因。BRCA1的突变- 新研究的主题 – 据估计,到80岁时,女性患乳腺癌的机率约为72%,患卵巢癌的机率为44%。

这两种基因都是肿瘤抑制因子,这意味着它们通常有助于保持身体无癌症。他们编码的蛋白质对于正确修复沿着其长度某处切割的DNA分子非常重要 – 一种称为双链断裂的事故,因为它切断了DNA螺旋的两条链。没有BRCA基因,破碎的DNA不能正确固定,产生可导致癌症的突变。

近年来,开发称为PARP抑制剂的新药使得有可能将这些相同的遗传缺陷转化为疾病。这些药物促使形成双链断裂; 无法正确修复这些断裂,BRCA缺陷的肿瘤细胞死亡。

然而,一些应该易受PARP抑制剂影响的肿瘤没有反应。科学家们认为这种失败的原因有很多,德兰格实验室的研究人员特别关注与BRCA1癌症耐药相关的罪魁祸首。

近十年来,科学家们已经知道,一种名为53BP1的蛋白质的缺失使得BRCA1缺陷细胞有可能克服其固有缺陷并正确修复双链断裂。在PARP抑制剂治疗期间或之后,当一些肿瘤细胞在突变后茁壮成长以丧失53BP1时,可出现这种类型的抗性。但目前尚不清楚为什么失去这种蛋白质会给这些癌细胞带来如此致命的优势。

一种不同的机制

为了制备用于修复断裂的DNA分子中,虚线双螺旋的一条链首先需要被修剪回。假设53BP1阻止了这种修剪。失去了53BP1,思路开始了,BRCA1缺陷细胞突然获得修复DNA断裂的能力。

在实验中,de Lange的团队表明53BP1做了不同的事情。由实验室研究生Zachary Mirman工作; Francisca Lottersberger,前博士后; 和他们的同事发现,53BP1,而不是有助于通过重写从这些松散的股切割DNA的部分抵消修剪过程。

在用PARP抑制剂治疗的BRCA1缺陷癌症中,53BP1的重写功能导致DNA的错误修复和癌细胞的死亡。然而,其中一些细胞因失去53BP1而设法逃脱治疗。de Lange实验室的工作解释了这种变化如何让他们生存下去。

Mirman说:「从大的角度来看,对53BP1的功能及其在耐药性中的作用的新认识为PARP抑制剂治疗的进展提供了基础。」研究人员说,这些改进包括发展筛选试验,以确定哪些肿瘤最好对PARP抑制剂作出反应,或者决定哪些药物应该(或不应该)与它们一起服用。

(信息来源:洛克菲勒大学)

期刊参考:

Zachary Mirman,Francisca Lottersberger,Hiroyuki Takai,Tatsuya Kibe,Yi Gong,Kaori Takai,Alessandro Bianchi,Michal Zimmermann,Daniel Durocher,Titia de

Lange。53BP1-RIF1-shieldin通过依赖CST和Polα的填充来抵消DSB切除。自然,2018年; DOI:10.1038 / s41586-018-0324-7

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