「一“孔”之见」心率是否应该作为心衰治疗的靶目标?

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成都中医药大学附属医院孔令秋医生是个有趣的人,喜欢琢磨临床上那些具体而微的问题、似是而非的观点。《一“孔”之见》是“心在线”与孔医生合作的脱口秀专栏,我们将与您相约隔周周三。欢迎把您的“听后感”留言给我们,帮助我们把这档节目做到临床医生的心坎儿里。

本期导读

心衰是各种病因所致心脏病的终末阶段,死亡率高,预后差,始终是国内外医疗研究的重点。心率的变化是心衰发生和死亡的重要预测因子之一,心率的管理对于心衰的治疗而言至关重要。但实际上,心率是否应该作为心衰治疗的靶目标,一直存在争议,若要回答这一问题,可将其分解为以下四个问题 :

◆ 心衰患者的心率有无特定标准?

◆ 心率快是心衰的诱因还是代偿结果?

◆ 心率是否应该作为心衰治疗的靶目标?

◆ 若要控制心率,如何选择药物?

知识点小结心衰患者的心率有无特定标准?

若心衰患者心率无特殊要求,那么”心率是否应该作为靶目标”就是伪命题。我们可以看两个极端:若患者心率非常慢,甚至出现了晕厥,肯定是需要干预的;若患者心率很快,甚至大于200 bpm,肯定也是需要处理的。所以,无论心衰患者心率快还是慢,都需要积极干预。心率增快对心衰有害的证据主要来自以下两个研究:

◆ CIBIS-II研究中,未接受β受体阻滞剂治疗的安慰剂组患者,心率<72 bpm组、72-84 bpm组和>84 bpm组间1年死亡率递增,分别是9%、10%、14%。

◆ CHARM研究中,心率57~64 bpm组、70~75 bpm组、80~91 bpm组受试者,全因死亡率和心血管死亡率及心衰恶化再入院率的差异有统计学意义,且以80~91 bpm组事件发生率最高。

这些心衰研究的回顾性分析显示,心率增快和预后相关,基于此,欧洲和中国的心衰指南均将心率>70 bpm作为需要干预的节点(分别是IIa和IIb类推荐)。

心率快是心衰的诱因还是代偿结果?

心衰进展包括两个关键过程,一是心肌死亡(坏死、凋亡等),如急性心肌梗死、重症心肌炎,二是神经内分泌系统过度激活所致的系统反应,其中肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统过度兴奋发挥重要作用。而心率增快正是神经内分泌系统过度激活的表现,所以说,心率增快首先可以是心衰患者的临床表现。

感染、心房颤动(房颤)、高血压、甲亢、电解质紊乱、贫血、心肌缺血等因素,均可导致心率增快,从而引起心肌耗氧增多、心室充盈不足、冠状动脉灌注减少,进而诱发心衰。从这一角度看,心率增快又可以是心衰患者的诱因。

心衰早期通过代偿机制加快心率可提高心排血量,以维持脏器及代谢需求,交感神经内分泌系统的激活及各种血管活性物质的激活与释放是有益的,但时间过长可导致心肌细胞凋亡、坏死,促进心脏重塑,从而加重心衰。从这一角度看,心率增快还可以是心衰患者的代偿。

心率是否应该作为心衰治疗的靶目标?

正式回到这个问题,心率是否应该作为心衰治疗的靶目标?不同的研究者、不同的读者,心里的答案都是不同的。我们可以将他们的观点分为正反两个阵营,每个阵营中都能提供一些研究予以佐证。

支持心率作为心衰治疗靶目标的研究包括:CIBIS-II、COPERNICUS、MERIT-HF、SHIFT、BEAUTIFUL研究;反对心率作为心衰治疗靶目标的研究包括:AF-CHF、RACE-II、CARISMA、SHIFT、BEAUTIFUL研究。实际上,我们可以发现,正反双方所能提供的研究,有些是重复的,这就牵扯到每个人在阅读和分析这些研究时的立场和观点。

以下观点来自正方

◆ MERIT-HF研究的事后分析根据患者第3个月时使用β受体阻断剂的量将患者分为低剂量组和高剂量组,结果发现两组全因死亡率、猝死发生率和再住院率均较对照组改善,但差异无统计学意义。

◆ CIBIS-Ⅱ研究的事后分析也发现,在比索洛尔低、中和高剂量组间,死亡降低的相对风险差异无统计学意义,分别为34%、67%和41%。提示β受体阻滞剂使用剂量与临床预后之间并不存在相关性,而与心率降低的幅度有关,心衰患者心率每降低5 bpm,死亡风险降低18%。

◆ Cullington等研究结果还发现心率与心衰预后有关,心率<57 bpm和心率58~64 bpm组生存率明显高于心率65~74 bpm组和心率>74 bpm组,以心率58~64 bpm组生存率最高。

以上证据表明β受体阻滞剂治疗时,治疗达到的心率更为重要。言外之意就是β受体的剂的剂量不重要,能够把心率降低到什么水平才最关键。

以下观点来自反方

◆ 指南中”房颤患者静息时心率<80 bpm,6 分钟步行时心率<110 bpm"的循证医学证据来自AF-CHF研究,但该研究显示节律控制和心率控制两种治疗方式对终点事件的影响无明显差别,只是窦性心律维持时间长者生活质量及活动能力改善略优。(言外之意,节律都不重要了,何谈心率)

◆ RACEⅡ研究显示,永久房颤患者,严格或宽松心率控制,二者的临床结局并无差别,即使在严格控制组中,也并非所有患者达到之前设定的心率标准(言外之意,即便是房颤患者,心率控制都不重要,更别说窦性心律了)。

◆ PRIMEⅡ研究甚至发现,合并进展性心衰的房颤患者,基线心室率<80 bpm时死亡率明显升高。研究者分析指出,心率增快是对有效搏出量减少的补偿机制(言外之意,降低心率反而有坏处)。

◆ BEAUTIFUL研究仅在窦性心率>70 bpm亚组,发现仅使次要终点–因非致死性心肌梗死或心绞痛住院、再次冠状动脉血运重建等冠状动脉事件,发生率减低(言外之意,正方观点涉及的研究,仅降低二级终点,意义不大)。

◆ SHIFT研究结果显示,加用伊伐布雷定后对因心衰再入院率及死亡率有所改善。这样的结果显然与β受体阻滞剂治疗能显着改善预后的结果截然不同。

因此,这些研究的临床益处并不能完全用减慢心率的作用来解释,药物对交感神经的抑制作用可能更为关键(言外之意,SHIFT研究的结果并不可靠)。

若要控制心率,如何选择药物?

根据欧洲心衰指南,建议对窦性心律、LVEF≤35%、心率持续≥70 bpm且NYHA Ⅱ~Ⅳ级的患者,在已应用循证剂量(或低于循证剂量的最大耐受剂量)的β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(或血管紧张素受体拮抗剂)和醛固酮受体拮抗剂后,应考虑使用依伐布雷定降低心衰住院风险(Ⅱa类推荐)。

窦性心律、LVEF≤35%、心率≥70 bpm且不耐受β受体阻滞剂的患者,可考虑使用依伐布雷定降低心衰住院风险(Ⅱb类推荐)。

笔者的”一孔之见”

◆ 反对以心率作为治疗目标者,主要认为心率的增快是一种代偿,为心衰患者降低心率就像给发热的患者降低心率一样,都是本末倒置的荒谬之论。但我们要看清楚的是,他们的证据主要基于有关房颤合并心衰的研究,对于窦性心律者,目前仍缺乏强有力的证据支持。

◆ 支持以心率作为靶目标者,主要认为心率增快可能增加心肌氧耗竭,但这些获益很多是亚组分析结果,许多人认为亚组分析是不可靠的。真正以心率为靶点的研究只有SHIFT研究,且其研究药物为伊伐布雷定,并非β受体阻滞剂。

◆ 指南推荐在β受体阻滞剂用到耐受量的情况下,才加用伊伐布雷定。但在临床实践中,真正将β受体阻滞剂的剂量用到位的很少。

◆ 伊伐布雷定主要用于稳定性心绞痛及射血分数降低的心衰患者,而且是目前第一个以心率为靶点进行设计的临床试验,应该算是降低心率可以获益的孤立证据,且仅适用于射血分数降低的心衰,不适用于射血分数保留和射血分数中间值的心衰。

◆ 切莫激进的选择降低心率,减少诱因、最大限度的抑制RAAS和交感神经活性才是重点。毕竟心率降低的获益,可能仅仅是交感神经被抑制的表面现象。上述欧洲指南,甚至中国指南都把降低心率作为目标推荐,但是推荐级别并不高。

◆ 若要控制心率,只要没有禁忌证,β受体阻断剂应该是首选,毕竟心衰患者使用β阻滞剂的获益有目共睹。再提到伊伐布雷定之前,我们应该首先学习怎样将β受体阻滞剂用好,在其靶剂量都没有使用好的情况下,似乎还不足以妄谈降低心率。

讲者简介

孔令秋医生

医学硕士,成都中医药大学附属医院心内科主治医生,毕业于四川大学华西医学中心;主要研究领域为心律失常电生理检查及射频消融手术,以及住院患者床旁超声检查。承担国家及省部级科研项目3项,在《Heart》、《中华医学杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心律失常学杂志》、《中华超声影像学杂志》等期刊发表文章20余篇;主编/译医学专着2部。现为《BMJ Case Reports》《心血管外科杂志》等审稿人、四川省医师协会高血压医师分会青年委员、成都市中西医结合学会脑心同治专业委员会委员等。

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编辑 田新芳┆美编 柴明霞┆制版 田新芳

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