2种新型心衰治疗药物:伊伐布雷定&和托伐普坦

作者丨张田鑫 审核丨柴坷

北京医院心内科

随着心衰病理生理机制的研究进展,心衰的药物治疗从使用利尿剂减少水钠潴留、洋地黄改善血流动力学异常、血管扩张剂改善症状的传统模式,发展到针对神经-内分泌异常激活的神经内分泌拮抗剂——ACEI类药物、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂,心衰的治疗不仅仅是改善症状,更重要的是防止和延缓心室重构的发展。上述药物已经被国内外心衰治疗指南列为心衰的标准治疗方案,广泛应用于临床,明显降低了心衰死亡风险。近年来相继研究出一些新的心衰治疗药物,它们具有不同的作用机制以及良好的发展前景。

下面笔者将分三期介绍新型心衰治疗药物。第一期介绍重组人脑利钠肽(rhBNP)和左西孟旦(levosimendan,LEV)。

本期介绍伊伐布雷定(ivabradine,IVB)和托伐普坦(tolvaptan)

伊伐布雷定(IVB)

伊伐布雷定由法国施维雅公司(Servier)研制,2006年1月首次在爱尔兰上市,同年2月在英国上市,目前已在欧洲27个国家获得上市许可。伊伐布雷定为第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂,可以降低窦性心律患者心率,同时不影响心肌收缩性和房室传导,可用于禁用或者不耐受β受体阻滞剂的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗,在临床工作中取得显着疗效。

药理作用

伊伐布雷定是首个单纯降低心率的药物,以剂量依赖方式抑制If电流,从而延长4期除极间期,减慢心率。与传统的β受体阻滞剂相比,其对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响,对肌体糖脂代谢也无影响。

用于心衰治疗的临床研究

2012年2月9日,欧洲药品监管局(EMEA)正式批准伊伐布雷定用于并发收缩功能异常的慢性心力衰竭治疗,该适应症的获批主要基于SHIFT(systolic heart failure treatment with the if inhibitor ivabradine trial)研究结果。

SHIFT研究是迄今为止规模最大的以发病率和病死率为终点的慢性心力衰竭干预研究之一。该研究表明,在常规治疗基础上加入减慢心率的特效药伊伐布雷定能显着降低心力衰竭死亡和住院的风险。在欧洲心脏病学会2010年会(European Society of Cardiology Congress,ESC 2010)上公布了SHIFT研究的结果,《柳叶刀》杂志(The Lancet)发表了此项结果;SHIFT研究对37个国家的6505名心率高于70次/min的中重度心力衰竭患者进行了平均为期23个月的随访,结果表明,伊伐布雷定能将主要终点(心血管死亡或心力衰竭加重引起住院的复合终点)减少18%。伊伐布雷定还将因心力衰竭引起的死亡风险减少了26%,并使因心力衰竭加重引起的住院风险降低了相同的比例。SHIFT研究的患者均接受了良好的基线治疗,ACEI使用率达91%,β受体阻滞剂使用率达89%,且超过1/4的患者达到目标剂量。2011年ESC年会公布了SHIFT亚组分析结果,提示伊伐布雷定除改善患者预后外,还显着提高心衰患者生活质量,显示出与β受体阻滞剂的差异。2012ESC心力衰竭指南中,推荐伊伐布雷定用于基础药物心率控制不佳且仍存在症状的患者(Ⅱa推荐)或β受体阻滞剂不能耐受的患者(Ⅱb推荐)。《美国心脏病学杂志》(American Journal of Cardiology)2013年11月11日在线发表了一项关于严重心衰患者应用伊伐布雷定的研究,该研究指出,对于严重心衰患者,应用伊伐布雷定不仅是安全的,而且还有助于改善临床转归,这种改善程度与原心衰严重程度无关。

安全性

最常见的不良反应是视觉反应,如视物模煳、幻视以及视觉干扰等。在伊伐布雷定的II~III期临床研究中,近9300例患者接受治疗,14.5%的患者出现光幻症,但症状较轻且均能恢复,其中77.5%的患者在治疗期间就能恢复,仅有不到1%患者因此停药,其不良反应与剂量相关。但这些不良反应是可逆的,而且不会影响患者的正常生活,IVB不能通过血脑屏障,所以对中枢神经系统的神经元没有影响。常见的不良反应还有室性期外收缩、头痛、头昏,偶有室上性期外收缩、心悸、恶心、便秘、腹泻、眩晕、唿吸困难等。也有个别报道IVB会导致梦魇。

托伐普坦

托伐普坦由日本大冢制药公司研发,是一种口服选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂,美国FDA于2009年5月19日批准该药上市,2011年9月在我国上市。该药既是目前唯一获准治疗低钠血症的药物,也是中国市场第一个和唯一的V2受体拮抗剂,用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征等。

药理作用

托伐普坦的作用效果是天然精氨酸抗利尿激素的1.8倍,对V2受体的作用是V1a受体的29倍以上,可以升高血浆中钠离子浓度,帮助多余的水分从尿液中排出。口服后,托伐普坦通过拮抗V2受体来阻止抗利尿激素的分泌,进而促进尿液中的水分清除,使尿液渗透压降低,血钠浓度升高,但尿液中钠和钾的清除率未增加,血钾浓度未明显升高。托伐普坦也可加强心衰治疗中的主要药物襻利尿剂的作用,因此,能够在一定程度上减少体液蓄积,而不会对肾功能产生副作用,并可减少由于使用襻利尿剂而导致的电解质紊乱。

安全性

临床研究显示,托伐普坦常见的不良反应为口干、虚弱、便秘、尿频、多尿、血糖升高、新陈代谢和电解质紊乱、厌食症等。2012年4月,英国药品和健康产品管理局(MHRA)对医务人员和患者发出警告:托伐普坦可导致血钠快速升高和引发严重神经症状。托伐普坦说明书也做出如下更新:服用托伐普坦的患者,特别是血钠水平低于基线(<120mmol/L)和有渗透性脱髓鞘综合征风险的患者,应密切监测血钠水平;不推荐联用其他导致血钠升高的药物(包括等渗或高渗盐和血管加压素类似物)。

由于托伐普坦除了对肾小管的作用,还可阻滞血管加压素V受体参与的凝血因子释放(如血管假性血友病因子),故联用血管加压素类似物(如用于控制和预防出血的去氨加压素)可减弱托伐普坦的作用。因此,用药期间应密切监测患者的血钠水平,特别是对于血钠水平低于基线的患者和有渗透性脱髓鞘综合征风险(如低氧、酗酒、营养不良)的患者,血钠的纠正速度应控制在前1~5h≤6mmol/L,6~12h≤8mmol/L。2013年1月25日,日本大冢制药和美国食品药品管理局(FDA)就托伐普坦(商品名:Samsca)可能引发显着肝损伤曾发布致医生的信,该警告基于一项大约1400名常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)患者参与的双盲、为期3年、安慰剂对照临床试验以及开放式扩展临床试验。FDA提醒临床医务人员,如果怀疑患者有肝损伤,并伴有疲劳、厌食、右上腹不适、尿色深或其他可能提示有肝损伤症状的患者,立即停止使用托伐普坦,并尽快进行肝功能检查,尤其对患者的血清钠水平进行密切监控。

第三期预告

第三期将为各位读者介绍Istaroxime、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂及其他。

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